Después de muchas dificultades y de esperar un siglo, el día tres de mayo de 1664 Domingo Tablero y Antonio Silva recibieron las becas de colegiales y «entraron en el dicho Seminario para dar principio a la enseñanza». Detrás quedaban muchos esfuerzos e incomprensiones, pero el gran obispo don Jerónimo Rodríguez de Valderas plantó unas de las instituciones más importantes de nuestra historia diocesana.
En la casas donde vivía el canónigo Rodrigo de Dosma (hoy sede del Colegio de Arquitectos), donadas para este fin y adaptadas un poco, tuvo la primera sede el Seminario. Con el progresivo crecimiento de alumnos era necesario un edificio más amplio. El 26 de octubre de 1754 durmieron los seminaristas por primera vez en la nueva sede (hoy plaza y aparcamiento de San Atón). Al nuevo edificio se trasladaron 3 superiores y 32 seminaristas.
En esta sede, el Seminario llegó a ser Centro Universitario, por Real Cédula de Carlos IV, fechada el 17 de agosto de 1793. En ese año había ya inscritos 72 alumnos, 41 seminaristas y 31 seglares. También en esta sede nace el primer Instituto de Enseñanza Secundaria de Badajoz, el día 15 de noviembre de 1845, y el claustro del Instituto era prácticamente el del Seminario.
A principios del siglo XX, el viejo edificio de la plaza de Minayo resultaba pequeño e inadecuado para los nuevos tiempos. En diciembre de 1927 ya habían comenzado las obras en la nueva sede de la Cañada de Sancha Brava. En los años 1936 al 39 sirvió de refugio y de hospital de sangre.
Es la institución educativa más antigua de la ciudad. De sus aulas han salido hombres ilustres en todos los campos. Sin ella cientos de jóvenes no habrían pasado los umbrales de las «primeras letras». De ella se han beneficiado siempre los más pobres.